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  EGFR基因突变肺癌患者使用第一代EGFR-TKI耐药后,比较幸运的是大约60%的患者出现T790M获得性耐药突变,可以使用第三代靶向药物奥希替尼(AZD9291),但是奥希替尼也会耐药。癌细胞总是倾向于产生随机的突变,来冲破靶向药物的围追堵截。

  由于AZD9291需要和EGFR基因797位的半胱基酸残基共价结合,才能发挥抗肿瘤的作用,如果EGFR的797位氨基酸因为某些偶然的突变,使得氨基酸不再是半胱氨基酸了,那么就产生了所谓的抗性,产生诸如C797S这个突变。

  目前来说,当9291耐药后出现EGFR基因的敏感突变(19del或L858R)/T790M/C797S共存,且T790M/C797S处于同一染色体顺式结构时,没有任何药物可以有效控制这三重突变。曾经有研究表明,如果T790M和C797S在不同的染色体上,即反式构型可以使用一代和三代联合,遗憾的是,9291临床试验中发现,C797S大部分和T790是顺式的,只有一例是反式的。广大的病友们渴求能克服C797S突变的新药、新方法出现。

  之前发表在Nature上的文章提到了EAI045这个药物,这个药物在体外细胞学试验、动物试验中表明,如果将EAI045和爱必妥联合,可以对抗C797S导致的耐药问题,我们对这个信息和研究是很期盼和关注的。然而,药物的研发者指出EAI045在研发上还存在未解决的问题,且老鼠试验和人体试验有很大的差异,目前还没有申请进入临床试验阶段。

  虽说道高一尺魔高一丈,癌细胞固然狡猾多变,然而孜孜不倦的科学家们又有新成果展现。昨天发表在著名学术杂志《Nature Communications》的文章指出:Brigatinib(AP26113)这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的神药,如果和EGFR单抗联合使用,能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物AZD9291的耐药问题。

  研究者通过计算机模型分析表明,AP26113这个药物特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋,通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用,使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少,增强了AP26113抗击癌细胞的效果,具体表现在AP26113的有效IC50值下降,EGFR三重突变的试验老鼠的生存期延长。癌度将和大家一起来解读这项研究的数据,有关对该药的思考,欢迎留言或下载癌度app进行交流。

  现有EGFR的靶点药物对突变的抑制效率

  我们现在来看一下目前已有的EGFR靶向药物,吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、阿法替尼(2992)和奥希替尼(AZD9291),对EGFR基因的19外显子、L858R、T790M和C797S的抑制效率。

  图1:EGFR靶点药物对EGFR突变位点的抑制情况

  我们通过上图可以看出:

  不管是19外显子的缺失突变,还是21外显子的L858R的敏感突变,这些使用一代和第二代的EGFR靶点药物都是效果不错(IC50数值很低)。

  假如出现了T790M,则易瑞沙和阿法替尼就都不行了,只能指望AZD9291了(IC50数值很低,分别是6.7和5.8)。

  如果是C797S和19del或者L858R的双重突变,则一代和二代靶向药物的抑制效果不错,但是三代的AZD9291又不行了(IC50数值非常高),这个是需要极为注意的。

  如果是三重突变,则目前的药物都不行,包含暂未上市的EGF-816,所以目前来说,对于EGFR基因的三重突变,目前是没有靶向药物的。

  30多种药物里找到的AP26113

  我们现在来看一下目前已有的EGFR靶向药物,吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)、阿法替尼(2992)和奥希替尼(AZD9291),对EGFR基因的19外显子、L858R、T790M和C797S的抑制效率。

  研究者在精心设定的癌细胞模型里去筛选现有的靶向药物,不管是上市的,还是处在临床试验阶段的,结果找到两个药物,后面的试验又淘汰掉一个,发现只有AP26113可以在很低浓度的情况下抑制EGFR的三重突变。见下图。

  图2:AP26113可以在较低浓度下抑制携带EGFR三重突变的癌细胞

  这个图是这么来看的,越是颜色深,表明需要的药物浓度越大,越是浅颜色,表明抑制癌细胞需要的药物浓度就小。在这个图,可以很清楚地看到AP26113是适合的一个备选药物,红色方框显示。

  而且研究显示AP26113相比阿法替尼、奥希替尼对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小,这表明这个药物的副作用可能会小。

  由于AP26113是正在开发的第二代ALK的靶向药物,另外研究者还对比了其他ALK抑制剂,对携带EGFR三重耐药突变(敏感突变/T790M/C797S)的癌细胞的抑制活性。发现AP26113的类似物也具有较好的抑制活性,AZD3463具有中等的抑制活性,而其他ALK的药物抑制效果不理想。

  

  图3:AP26113和类似物、AZD3463对EGFR三重突变的抑制情况

  AP26113在肺癌细胞系的抑制效果

  在细胞系试验里,研究者比较了吉非替尼(易瑞沙)、奥希替尼(AZD9291)和Brigatinib(AP26113)对不同EGFR突变位点的抑制效果。

  

  图4:三种靶向药物对不同EGFR突变位点的抑制曲线

  如上图所示:

  a图表明单独19外显子缺失突变,三种药物都还可以。

  b图显示出现了T790M后,易瑞沙的那条红色抑制曲线向右移动,如果出现C797S则,AZD9291的那条蓝色曲线也向右侧移动,即两种药物的抑制效果不行了。只有AP26113的那条绿色抑制曲线一直在那个位置。

  即肺癌细胞系试验表明,AP26113这个药物是可以很好地抑制EGFR的三重突变的。这个还在相应的Western试验获得了认证,有兴趣的朋友可以下载这个文献去看看。

  研究者在模型动物的体内试验里确定了这一结果,即将两者携带EGFR三重突变的癌细胞注入老鼠里面,老鼠得肿瘤后,使用AP26113、奥希替尼等治疗,AP26113获得了较好的治疗效果。

  EGFR单抗可以增加AP26113对C797S的抑制效果

  研究者使用了EGFR单抗,如西妥昔单抗(爱必妥)或帕尼单抗,发现这些EGFR单抗可以增强AP26113的抑制效果,可以将IC50值降低3倍。不管是细胞学实验,还是老鼠模型试验都证明了,EGFR单抗可以降低癌细胞表面或EGFR总蛋白的数量,而这将增加AP26113的抑制效果。  

  图5:AP26113和爱必妥联合(紫色柱状图)达到最好的抑制效果

  如上图所示:

  AP26113和类似物,如果和爱必妥联合使用,都能达到较好的抑制EGFR三突变癌细胞系的效果,如果是单独AP26113(红色柱状图)或者单独爱必妥(绿色柱状图)则达不到抑制效果,不过AP26113单独用还有效果,如果爱必妥单独用完全是没有用的,这个是需要格外注意。

  AP26113和爱必妥联合治疗延长了模型老鼠的生存期

  研究者将携带EGFR基因19del,T790M和C797S的三重突变的癌细胞,皮下注射模型老鼠,当小老鼠的肿瘤长大一定阶段开始进行治疗,使用不同的药物,如下图所示。

  图6:AP26113和爱必妥联合治疗延长了模型老鼠的生存期

  这幅图里,对于同时具有敏感突变、T790M突变和C797S突变的耐药肿瘤,分别用空白对照(黑线)、Brigatinib单药(橙线)、9291单药(蓝线)、爱必妥单药(紫线)、Brigatinib联合爱必妥(红线)、9291联合爱必妥(绿线)来治疗,横轴是时间,纵轴是肿瘤的体积。

  如上图所示:

  a图的那个红色曲线,AP26113联合爱必妥可以将肿瘤大小控制的很小。在生存曲线上,其他治疗措施如奥希替尼、单独AP26113、单独爱必妥等,模型老鼠都死掉了。

  c图,AP26113和爱必妥联合治疗的老鼠组的生存曲线就像是一条平行线一样(红色曲线),即其他治疗组的老鼠都死光了,可能这一治疗组的老鼠还没有一只死掉,不然也不能完全和X轴平行了。这个效果是非常让人震撼的。

  这是最新发表在权威杂志上的文献,癌度将其整理汇总,这些信息对于9291耐药后出现C797S突变的患者是一个利好消息。

  不过癌度需要提请广大病友注意,目前来说AP26113在EGFR突变的肺癌患者临床1/2期试验效果不是很好,42名入组患者仅有2名患者达到了部分响应。

  这里可能的原因是单独EGFR基因的19缺失突变、L858R,AP26113的抑制效果可能不如吉非替尼、厄洛替尼。但是对于携带EGFR19缺失突变或L858R/T790M/C797S的三重突变的EGFR蛋白,AP26113和爱必妥等EGFR单抗治疗效果较好。这个在体外和体内实验都获得了证明。

  尽管EAI045有类似的报道,但由于其毒副作用和研发上存在未解决的问题,目前研究已停滞。AP26113这个药物已经处于上市的最后阶段,而EGFR单抗也用的比较广泛(爱必妥、帕尼单抗、泰欣生等),假如这两种药物联合治疗,可以解决C797S的问题,这无疑是一件非常美好的事情。

  不过这篇研究没有肺癌患者的人体临床试验,老鼠和人体具有很大的差异,很多药物在老鼠模型中的有效率可以达到90%以上,但人体中效果不佳,所以癌度提醒大家要理性看待。我们期待这一组合用药可以在对第三代靶向药物AZD9291耐药的肺癌患者产生较好的疗效,期待人体临床试验的开展。对于未来的奇迹,我们一直没有放弃努力,癌度与您一起。

  癌度为大家总结了AZD9291耐药对策:

  

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编辑:阿甘 关键词: AZD9291耐药

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