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  吉利德二代又称为吉二代、索非布韦二代、哈瓦尼,其商品名为Harvoni;其为索非布韦sofosbuvir与雷迪帕韦Ledipasvir的复合制剂,主要用于1、4、6型丙肝的治疗。美国批准日期:2014年10月10日;研发公司:Gilead Science,Inc.(美国吉利德科技公司); 适应症:丙型肝炎1、4、6型;药物用法:口服,一天一片。

  丙肝基础知识

  丙型病毒性肝炎,简称为丙型肝炎、丙肝,是一种由丙型肝炎病毒 (HCV)感染引起的病毒性肝炎,主要经输血、针刺、吸毒等传播,据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.8亿人感染了HCV,每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流行,可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)。未来20年内与HCV感染相关的死亡率(肝衰竭及肝细胞癌导致的死亡)将继续增加,对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。

  吉二代副作用非常小,治疗时间也较短,对大部分1型丙肝患者,尤其是我国最常见的1b亚型丙肝患者,使用吉利德二代Harvoni仅需治疗12周即可痊愈。

  对于曾经接受过治疗的患者的治愈率:

  对于未接受过治疗的患者的治愈率:

  用法用量

  药物用法:口服,一天一片。治疗周期:12周-24周。根据临床数据治愈率高达99%。

  如何判断丙肝治愈

  丙肝是可以治愈的,以使用吉二代治疗丙肝来讲,因为丙肝的复制速度达到12次房,所以在疗程结束停药三个月去医院检查丙肝病毒滴度,如果依然检测不到病毒,则说明丙肝彻底治愈了。这是一个通用的判断标准,因为停药后三个月不复发,往后复发的概率几乎为0。

  药物联用禁忌

  吉二代等丙肝新药对于一些药物联用有禁忌,用吉二代等丙肝新药的朋友们需要特别注意,下图是常见的药物联用禁忌:

  目前索吉二代在美国的售价一瓶28片,约合人民币20万元,一个疗程3瓶,需要60万人民币,价格非常昂贵。印度吉二代已经上市,这对国内的1、4、6型丙肝患者来说绝对是个好消息,治疗丙肝又多了一个选择。印度natco 厂的吉二代一个疗程3瓶吉二代只需要9000元。

  “专利强制许可”制度是指,在特殊情况下,可以不经专利权人的同意,由政府授予、许可其他企业使用某项专利。印度因为属于不发达国家,印度政府允许自己国家的药厂生产索非布韦的仿制药。

  

  服用吉二代的注意事项

  1、服用索非布韦一定要每天按时,一定不要漏,每天都在同一时间服用。2、早晨吃,晚上吃影响并不大,一般饭前或饭后一小时服用效果最好。3、用索非布韦期间切忌不要饮酒,每天饮酒超过5ml就会影响药物疗效。4、严重肾功能损伤/透析患者必须要进行医疗方案咨询,已知的数据显示,索非布韦的代谢产物在肾功能不全或者肾功能衰竭患者的体内有累积。

  服用吉二代的常见不良反应

  总体来讲吉二代治疗丙肝,全口服,一天一片,副作用极小,对国内的1型患者来讲用吉二代治疗是非常好的选择,而目前吉二代未在国内上市,去印度、孟加拉等国用仿制吉二代治疗是非常合适的选择。但是一定要通过合法途径拿高质量的吉二代,确保药物质量。

  吉二代药物说明

  1:适应证和用途

  HARVONI是一个ledipasvir,一种丙肝病毒(HCV)NS5A抑制剂,和sofosbuvir,一种HCV核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂的固定剂量组合复方,和适用在成年中为慢性丙肝(CHC)基因型1感染的治疗。

  2:剂量和给药方法

  ⑴ 推荐剂量:1片(90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir)口服每天1次有或无食物(2.1)。

  ⑵ 推荐治疗时间(2.1):

  ⒈未治疗过有或无肝硬化:12周

  ⒉经历治疗无肝硬化:12周

  ⒊经历治疗有肝硬化:24周

  ⑶ 对有严重肾受损或肾病终末期患者不能做推荐剂量(2.2)

  3:药物相互作用

  ⑴ P-gp诱导剂(如,利福平[rifampin],圣约翰草[St. John’s wort]):可能改变ledipasvir和sofosbuvir的浓度。不建议HARVONI与P-gp诱导剂使用。(5.1,7,12.3)

  ⑵ 使用前为药物相互作用潜在咨询完整处方资料。 (5.1,7,12.3)

  4:临床试验经验

  因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

  HARVONI的安全性评估是根据来自三项3期临床试验有基因型1慢性丙肝(CHC)与代偿肝病(有和无肝硬化)受试者包括接受HARVONI共8,12和24周分别215,539。和326例受试者的合并数据[见临床研究(14)]。

  对受试者接受HARVONI共 8,12,和24周由于不良事件永久地终止治疗受试者的比例分别为0%,<1%,和1%。< p="">

  用8,12,或24周HARVONI治疗受试者最常见不良反应(≥10%)为疲乏和头痛。

  表2列出在临床试验中接受8,12,或24周治疗用HARVONI受试者观察到≥5%不良反应(由研究者评估所有级别不良事件相关原因)。在表2展示不良反应多数发生严重程度1级。并排制表是为了简化介绍;直接跨越试验比较不应由于不同试验设计造成。

  胆红素升高:用HARVONI治疗共8,12,和24周受试者观察到胆红素升高大于1.5 × ULN分别为3%,<1%,和2%。< p="">

  脂肪酶升高:在用HARVONI治疗共8,12,和24周受试者分别有<1%,2%,和3%观察到短暂,无症状脂肪酶升高大于3 × ULN。

  肌酸激酶:HARVONI的3期试验未评价肌酸激酶。在其他临床试验中sofosbuvir与利巴韦林或干扰素/利巴韦林联用治疗受试者曾报道孤立的,无症状肌酸激酶升高(3或4级)。

  5: 对药物相互作用潜能

  因为HARVONI含ledipasvir和sofosbuvir, 曾鉴定用HARVONI可能发生与这些药物个别地任何相互作用。

  口服给予HARVONI后,sofosbuvir被迅速吸收和收到广泛首过肝脏提取。在临床药理学研究中,为了药代动力学分析目的监视sofosbuvir和无活性代谢物GS-331007二者。

  Ledipasvir是一种药物转运蛋白P-gp和乳癌耐药蛋白(BCRP)的抑制剂和可能增加共同给药对这些转运蛋白底物的小肠吸收。

  Ledipasvir和sofosbuvir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007不是。P-gp诱导剂(如,利福平或圣约翰草)可能减低ledipasvir和sofosbuvir血浆浓度,导致减低HARVONI的治疗效应,和建议用P-gp诱导剂不与HARVONI使用。

  根据用HARVONI的组分(ledipasvir或sofosbuvir)或HARVONI进行药物相互作用研究,未曾或观察到临床上显著药物相互作用或预期当HARVONI个别地与以下药物使用[见临床药理学(12.3)]:阿巴卡韦[abacavir],阿扎那韦[atazanavir]/利托那韦[ritonavir],环孢素[cyclosporine],达芦那韦[darunavir]/利托那韦,依非韦伦[efavirenz],恩曲他滨,拉米夫定,美沙酮[methadone],口服避孕药,普伐他汀[pravastatin],拉替拉韦,利匹韦林,他克莫司[tacrolimus],替诺福韦诺福韦酯[disoproxil fumarate,DF],或维拉帕米[verapamil]。见表3 HARVONI与某些HIV抗逆转录病毒方案使用[见药物相互作用(7.2)]。

  6:药代动力学

  吸收

  在健康成年受试者和在慢性丙型肝炎受试者中曾评价ledipasvir,sofosbuvir,和主要循环代谢物GS-331007的药代动力学性质。口服给予HARVONI后,药后4至4.5小时观察到ledipasvir 中位峰浓度。Sofosbuvir是迅速吸收和药后~0.8至1小时观察到血浆中位峰浓度。药后3.5至4小时间观察到GS-331007的血浆中位峰浓度。

  根据在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析,对ledipasvir(N=2113),sofosbuvir(N=1542),和GS-331007(N=2113)的几何均数稳态AUC0-24分别为7290,1320,和12,000 ng•hr/mL。对ledipasvir,sofosbuvir,和GS-331007稳态Cmax分别为323,618,和707 ng/mL。健康成年受试者和HCV感染受试者中Sofosbuvir和GS-331007的AUC0-24和Cmax相似。相对于健康受试者(N=191),在HCV-感染受试者中ledipasvir的AUC0-24和Cmax是分别较低24%和较低32%。

  食物的影响

  相对于口服条件。给予单次剂量HARVONI与一个中度脂肪(~600 kcal,25%至30%脂肪)或高脂肪(~1000 kcal,50%脂肪)餐增加sofosbuvir AUC0-inf约2-倍,但不显著影响sofosbuvir Cmax。餐类型存在不改变GS-331007和ledipasvir的暴露。在3期试验中HCV-感染受试者有食物或无食物接受HARVONI反应率相似。可不考虑食物给予HARVONI。

  分布

  Ledipasvir是>99.8%与人血浆蛋白结合。在健康受试者单次90 mg剂量[14C]-ledipasvir后,14C-放射性的血与血浆比值范围0.51和0.66间。

  Sofosbuvir是与人血浆蛋白结合约61–65%和结合与跨越1 μg/mL至20 μg/mL范围药物浓度无关。在人血浆中GS-331007的蛋白结合最小。在健康受试者中单次400 mg剂量[14C]-sofosbuvir后,14C-放射性的血与血浆比值为约0.7。

  代谢

  在体外,未观察到通过人CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP 2C19,CYP2D6,和CYP3A4可检测到的ledipasvir代谢。曾观察到通过一种未知机制缓慢氧化代谢的证据。单剂量90 mg[14C]-ledipasvir后,全身暴露几乎完全与母体药物(>98%)。未变化ledipasvir是粪中存在主要种类。

  Sofosbuvir在肝脏中被广泛代谢形成药理学活性核苷三磷酸类似物GS-461203。代谢激活通路涉及被人组织蛋白酶A(CatA)或羧酸酯酶1(CES1)羧基酯部分连续水解和被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(HINT1) 磷酸酯裂解接着被嘧啶核苷酸的生物合成途径磷酸化。去磷酸化作用导致核苷代谢物GS-331007的形成不能有效地再磷酸化和在体外缺乏抗-HCV活性。单次400 mg 口服剂量[14C]-sofosbuvir,GS-331007约占全身总暴露>90% 。

  消除

  单次90 mg口服剂量[14C]-ledipasvir后,在粪和尿中[14C]-放射性的均数总回收为约87%,与回收放射性剂量大多数来自粪(约86%)。在粪中排泄的未变化ledipasvir占给予剂量均数70%和氧化代谢物M19占剂量2.2%。这些数据表明未变化ledipasvir的胆道排泄是主要消除途径,与肾排泄是一个次要通路(约1%)。HARVONI的给予后ledipasvir中位末端半衰期是47小时。

  单次400 mg口服剂量[14C]-sofosbuvir后,均数总回收剂量为是大于92%,尿,粪,和呼出气回收组成分别约80%,14%,和2.5%。尿中回收sofosbuvir剂量多数为GS-331007(78%)而3.5%被回收为sofosbuvir。这些数据表明对GS-331007肾清除是主要消除途径。HARVONI的给药后sofosbuvir和GS-331007中位末端半衰期分别为0.5和27小时。

  7:特殊人群

  患者有肾受损:在HCV阴性有严重肾受损受试者(eGFR<30 mL/min按Cockcroft-Gault)用单剂量90 mg ledipasvir研究ledipasvir的药代动力学。健康受试者和有严重肾受损受试者间未观察到ledipasvir药代动力学临床上相关差别。

  在HCV阴性有轻度(eGFR ≥50和<80 mL/min/1.73m2),中度(eGFR ≥30和<50 mL/min/1.73m2),严重肾受损(eGFR <30 400="" esrd="" egfr="">80 mL/min/1.73m2),在轻,中度,和严重肾受损受试者sofosbuvir AUC0-inf分别为61%,107%,和171%较高,而GS331007 AUC0-inf分别为55%,88%,和451%较高。在有ESRD受试者中,相对于有正常肾功能受试者,sofosbuvir和GS-331007 AUC0-inf分别为28%和1280%较高当sofosbuvir是在血液透析前给予与之比较,当sofosbuvir是在血液透析后给予分别为60%和2070% 较高。一个4小时血液透析时间去除约18%给予剂量。

  种族:在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明种族对ledipasvir,sofosbuvir,和GS331007暴露无临床上相关影响。

  性别:在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明性别对sofosbuvir和GS-331007暴露无 临床上相关影响。Ledipasvir的AUC和Cmax女性比男性分别较高77%和58%;但是,性别和ledipasvir暴露间相互关系不认为是临床上相关,因为跨越3期研究在男性和女性受试者实现高 反应率(SVR >90%) 和在女性和男性这安全性图形相似。

  老年患者:在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析显示年龄范围(18至80岁)内分析,年龄对ledipasvir,sofosbuvir,和GS-331007暴露没有临床上相关影响。

  有肝受损患者:在HCV阴性受试者有严重肝受损(Child-Pugh类别C)用单剂量90 mg ledipasvir研究ledipasvir的药代动力学。在有严重肝受损受试者和有正常肝功能对照受试者Ledipasvir血浆暴露(AUC0-inf)相似。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对ledipasvir的暴露无临床上相关影响。

  在HCV-感染受试者有中度和严重肝受损(Child-Pugh类别B和C)中-7天给予400 mg sofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肝功能受试者,在中度和严重肝受损sofosbuvir AUC0-24分别是较高126%和143%,而GS-331007 AUC0-24是分别较高18%和9%。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬化对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床上相关影响。

  8:临床研究

  在三项3期试验1518例有基因型1慢性丙肝(CHC)与代偿肝病受试者中评价HARVONI的疗效:

  ● 研究 ION-3:非肝硬化未治疗过受试者[见临床研究(14.2)],

  ● 研究 ION-1:肝硬化和非肝硬化未治疗过受试者[见临床研究(14.2)],和

  ● 研究 ION-2:肝硬化和非肝硬化受试者以前用一种基于干扰素方案治疗失败,包括含一种HCV蛋白酶抑制剂方案[见临床研究(14.3)]。

  所有三项3期试验评价HARVONI的疗效(1个固定剂量片90 mg ledipasvir和400 mg sofosbuvir 每天给药1次)有或无利巴韦林。每项试验固定治疗时间。为使用高纯系统临床试验期间用COBAS TaqMan HCV试验(版本2.0)测量血清HCV RNA值。分析定量低限(LLOQ)25 IU/mL。

  持续病毒学反应(SVR)是主要终点和被定义为停止治疗后在12周时HCV RNA小于LLOQ。复发是次要终点,被定义为HCV RNA大于或等于LLOQ有2次连续值或治疗结束时实现HCV RNA小于LLOQ后治疗阶段后期间可得到的最末治疗后测量。

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