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  在刚过去的中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会上 2015 年更新版《丙型肝炎防治指南》发布。与旧版相比,新版指南增加了国内外的循证医学证据以及新的治疗方案,即直接抗病毒药物(DAAs)治疗,并对丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗进行了明确的规范。

  本文通过与 2005 年版的《丙型肝炎防治指南》对比,为您逐一阐述,新版指南的亮点所在。

  流行病学

  更新流行病学数据。全球 HCV 的感染率为 2.8%,估计约 1.85 亿人感染 HCV,每年因 HCV 感染导致的死亡病例约 35 万例。我国属 HCV 低流行地区。2006 年调查显示,我国 1-59 岁人群抗 -HCV 流行率为 0.43%。加上高危群体,我国 HCV 感染者约 1000 万例。

  HCV1b 和 2a 基因型在我国较为常见,其次为 2 型和 3 型,未发现基因 4 型和 5 型,6 型相对较少。

  预防

  除旧版预防措施外,新增对高危人群的筛查。建议根据我国《丙型肝炎筛查及管理》对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理。

  自然史及发病机制

  新增促进疾病进展的高危因素。年龄在 40 岁以上、男性、嗜酒(女性或男性 50 g/d 以上)、合并感染 HIV 并导致免疫功能低下;肥胖、胰岛素抵抗、合并 HBV 感染、非酒精性脂肪肝、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致大的有毒物质、遗传因素等。

  新版指南还进一步阐明了发病机制。丙型肝炎肝损害的主要原因是 HCV 感染后引起的免疫学反应,其中细胞毒性 T 淋巴细胞起重要作用。

  实验室

  检查新版指南中实验室检查提至临床诊断之前,并删除血清生化学检测和 HCV RNA 定性检测段落。补充抗 -HCV 检测的化学发光免疫分析法 CIA。并指出抗原检测是在缺乏 HCV RNA 检测条件时才考虑进行的。统一 HCV RNA 定量检测单位为 IU/ml。

  指南对 HCV 基因分型的方法及意义进行了具体描述,并表示应在抗病毒治疗前进行该检测。新增了 HCV 耐药相关基因检测、宿主 IL-28B 基因分型。

  肝纤维化非侵袭性诊断

  突出强调肝纤维化非侵袭性诊断。新指南对各项无创诊断方法进行了分类说明,并新增了 APRI 评分和 FIB-4 指数的介绍,对瞬时弹性成像技术进行了着重描述。

  并认为血清学和 / 或瞬时弹性成像影像学两种无创方法联合应用时,可以提高显著肝纤维化的诊断准确率。当两者结果不一致时,建议进行肝活检明确诊断。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。(A1)

  病理学诊断

  详细描述了丙型肝炎的病理学特征,并首次推荐采用国际上常用的 METAVIR 评分系统、Laennec 肝硬化评分系统、计算机辅助数字化图像分析方法进行测定,并分别用于肝纤维化的分期和定量评价。

  临床诊断

  急慢性丙型肝炎的临床诊断基本同前。限制流行病学史范围,明确就诊前 6 个月都在急性丙肝的诊断考虑范围内。指南还明确地提出抗 -HCV 及 HCV RNA 阳性可作为慢性丙肝诊断依据之一。肝活检病理诊断可以判定病变程度。

  治疗目标

  与旧指南相比,新指南的抗病毒治疗目标已从「持续抑制体内 HCV」转变为「获得治愈」、「改善患者的长期生存率」。体现了随着研究的不断进步,治疗方案更为显效。与此同时,也考虑到了进展期和失代偿期肝硬化以及肝移植患者的治疗目标。

  抗病毒治疗的适应证

  聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林(PR)治疗仍是我国现阶段抗 HCV 治疗的主要方案。PR 的禁忌证有所变化。新版指南的禁忌症人群删减了未戒断的酗酒 / 吸毒者、银屑病、既往抑郁症;补充了对干扰素、利巴韦林不良反应高度不耐受,2 岁以下儿童等内容。并对相对和绝对禁忌证做出一些调整。

  因有新药物推荐,新版指南对 DAAs 药物的适应证做出了详细说明。以 DAAs 为基础的抗病毒方案包括:

  1. 一种直接抗病毒药物(DAA)联合 PR 的三联方案;

  2. DAAs 联合利巴韦林;

  3. 不同 DAAs 联合或复合制剂。

  目前的临床研究暂未有关于 DAAs 药物绝对禁忌证的报道,上述三种方案可涵盖几乎所有类型的 HCV 感染者。初治患者也可考虑使用含 DAAs 的方案,以缩短疗程,增加耐受性,提高持续病毒学应答(SVR)率。

  所有 HCV RNA 阳性的患者只要有治疗意愿,无治疗禁忌证,均应接受抗病毒治疗。同时,新指南也表示通过治疗可及时获益、改善症状、降低并发症风险、有控制病毒传播价值的人群,应优先治疗。

  PR 治疗方案

  1. 初治患者

  PR 治疗方案用法用量基本同前。该方案主要是聚乙二醇化干扰素α(PEG IFNα)联合利巴韦林,其次是普通 IFNα。基因 1 型或 6 型的治疗基本疗程为 48 周。对不能耐受利巴韦林不良反应的患者,新版指南建议在医生的指导下行 DAAs 治疗。

  治疗前除肝肾功能、血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规等原有监测外,新增自身抗体、眼底以及 IL-28B 基因分型检查内容。新增通过在治疗前、中、后采用高灵敏度方法监测 HCV RNA,以评估病毒应答指导治疗内容。

  一旦确诊为慢性丙型肝炎且血液中检测到 HCV RNA,推荐进行规范的抗病毒治疗。并于治疗前根据病毒载量、基因分型、肝纤维化分期以及有无抗病毒治疗禁忌证等进行综合评估。(A1)

  2. 经 PR 治疗未获得持续病毒学应答患者

  既往 PR 治疗复发或无应答的患者应首先考虑 DAAs 治疗 (A1)。在 DAAs 不可及的情况下,指南给出 PEG-IFNα 联合利巴韦林治疗的多种方案。

  DAAs 治疗方案

  DAAs 药物是此次指南最大亮点之一。DAAs 是针对 HCV 生活周期中病毒蛋白靶向特异性治疗的许多小分子化合物的统一命名。包括非结构蛋白(NS)3/4 蛋白酶抑制剂、NS5A 抑制剂和 NS5B 聚合酶抑制剂等。

  新指南中以表格方式列出了目前美国、欧盟及部分亚太国家批准上市的 DAAs 药物。并强调在患者进行 DAA 抗病毒治疗前,一定要检测 HCV 基因型,并应对基因 1 型患者是 1a 还是 1b 型进行区分。

  在 DAA 上市前,PEG-IFNα 联合利巴韦林仍然是我国目前治疗慢性丙型肝炎的主要抗病毒治疗方案。(A1)

  新指南还根据基因型对 DAAs 药物的治疗方案作出详细的介绍,并新增与 DAAs 治疗方案疗效和安全性相关的检测。疗效检测大致同 PR 方案。

  特殊人群治疗推荐意见

  新指南增加了肾损害、肝移植、血友病 / 地中海贫血等血液疾病、精神疾患患者及急性丙型肝炎患者的治疗和管理。

  1. 儿童治疗指征更为严格,仅在有明显肝纤维化时开始治疗。采用体表面积或体重计算用药量:PEG-IFNα-2a 104 μg/m2 体表面积,PEG-IFNα-2b 60 μg/m2 体表面积,每周 1 次皮下注射,联合 RBV 15 mg/kg/d,治疗时间同成人。目前儿童可用的干扰素,适合 2 岁以上的儿童。

  2. HCV 感染合并慢性肾损害的患者,治疗前应评估两种疾病的风险及疾病的严重程度。等待肾移植的患者应尽早行抗病毒治疗。首选治疗方案是无 IFN 和无利巴韦林的 DAAs 方案。其次也可选择 PEG-IFNα 联合利巴韦林的治疗方案,但均需调整剂量。

  3. 肝移植患者应及时行抗病毒治疗。首选无 IFN 的 DAAs 联合治疗方案,肝移植超过 3 月的患者也可以应用 PEG-IFN 联合利巴韦林治疗。肝移植前至少 30 天开始进行抗病毒的治疗,防止移植后 HCV 再感染。Sofosbuvir+RBV(基因 2 型),sofosbuvir+ledipasvir(基因 l、4、5、6 型) 或 sofosbuvir+daclatasvir+RBV(所有基因型)。

  4. 明显肝纤维化和肝硬化患者获得 SVR 后临床失代偿和肝细胞癌(HCC)的几率明显降低,但获得 SVR 的几率较低。条件允许时应首选无 IFN 的 DAAs 联合治疗方案。强调对于 Child-Pugh B/C 级的失代偿肝硬化患者,首选治疗是尽早进行肝移植。

  对于有肝硬化基础的患者,无论是否获得 SVR,推荐每 6 个月复查一次腹部超声和 AFP。而对于未治疗或治疗失败的患者,则建议以无创诊断方式每年复查、评价一次肝纤维化的进展情况。

  5. 强调吸毒人群 HCV 感染监测。治疗期间必须戒毒。吸毒患者最好选择无 IFN 的 DAAs 治疗方案,并强调个体化治疗。

  6. 血友病凝血功能紊乱合并 HCV 感染时,注意补充相应凝血因子,治疗方案与未出现凝血功能紊乱的患者相同。建议选用无 IFN 和无利巴韦林的 DAAs 联合治疗方案。

  7. 精神疾患患者可考虑予无 IFN 的 DAAs 治疗。注意抗精神药物的相互作用。

  8. HBV 合并感染患者治疗和管理基本同 04 版指南,补充了 HBV DNA 和 HCV RNA 均低于检测值时,可定期复查监测,暂缓予抗病毒治疗;若 HBV DNA 明显活动时可予以核苷类似物抗 HBV 治疗 (B1)。合并 HBV 感染的患者,针对 HCV 的治疗与单纯 HCV 感染治疗的方案相同 (B1)。

  9. HIV 合并感染者应先评估肝脏情况。避免使用去羟肌苷,司他夫定和齐多夫定等药物。合并 HIV 感染的慢性丙型肝炎患者,其治疗方案与 HCV 患者相同。针对不同的基因型患者,在剂量疗程上方案有所差异。

  10. 急性丙型肝炎患者抗 HCV 治疗的起点目前还未统一。推荐单用 PEG-IFNα 治疗 (A1)。若应答不佳时考虑联合治疗方案。

  监测及随访

  明确未治疗或治疗失败、肝硬化患者的监测随访项目和频率。未治疗患者应根据具体原因状态,寻找抗病毒治疗时间。未治疗或治疗失败的患者,每年无创复查、评价肝纤维化。有肝硬化基础的,每半年复查腹部超声、AFP。

  最后,新指南删减了抗病毒治疗的不良反应及处理方法、提高丙型肝炎患者对治疗的依从性部分,并提出一系列待解决的问题,为今后的研究指明了方向。

  附:《最新丙型肝炎防治指南》其他推荐意见

  推荐意见1:在接受 PEG-IFNα 联合利巴韦林治疗过程中应根据治疗中病毒应答进行个体化治疗。治疗前、治疗 4 周、12 周、24 周应采用高灵敏度方法监测 HCV RNA 评估病毒应答以指导治疗。(B1)

  推荐意见2:无论何种基因型,如治疗 12 周 HCV RNA 下降幅度 <2 log,或 24 周仍可检测到,则考虑停药。(B1)

  推荐意见3:在治疗过程中应定期监测血液学指标和 HCV RNA 以及不良反应等。(B1)

  推荐意见4:既往治疗未采用 PEG-IFNα 联合利巴韦林,或者治疗的剂量不够、疗程不足导致复发的患者,可给予 PEG-IFNα 联合利巴韦林再次治疗,疗程 48 周;因上述原因出现无应答的患者,疗程延长至 72 周,治疗监测及停药原则同初治患者。(B2)

  推荐意见5既往治疗复发的患者,如果不存在迫切治疗的需求,如无以下情况:显著肝纤维化或肝硬化(F3-F4)、HIV 或 HBV 合并感染等、等待肝移植、肝移植后 HCV 复发、明显肝外表现、传播 HCV 的高危个体等,可以选择等待获得可及适合的药物再治疗。(A2)

  推荐意见6:既往规范治疗无应答患者,可等待获得可及适合的药物再治疗,但是有迫切治疗需求的患者应尽早进行直接抗病毒药物的治疗。(A2)

  推荐意见7:Simeprevir,daclatasvir,及 ritonavir boosted paritaprevir,ombitasvir 和 dasabuvir 均在肝脏代谢,可以用于合并肾功不全的患者,而目前尚无证据证明 eGFR<30 ml/min/1 .73m2 和终末期肾病的患者可使用 Sofosbuvir。DAAs 治疗方案,无肝硬化患者治疗 12 周,肝硬化患者治疗 24 周。PEG-IFNα 联合 RBV 应根据 eGFR 调整剂量。

  推荐意见8:肝移植后复发或再感染的患者,首选 sofosbuvir+RBV 或 sofosbuvir+ledipasvir 或 sofosbuvir+daclatasvir+RBV,疗程 12 周。肝移植超过 3 月的患者也可以 PEG-IFNα+RBV,疗程 24-48 周或 PEG-IFNα+sofosbuvir+RBV,疗程 12 周。

  推荐意见9:代偿肝硬化 (Child-Pugh A 级),根据不同基因型应用标准剂量 PEG-IFNα 联合 RBV 的治疗方案,疗程 48-72 周,PEG-IFNα+sofosbuvir+RBV,疗程 12-24 周;sofosbuvir+daclatasvir,疗程 12-24 周,优先推荐无 IFN 的治疗方案。

  推荐意见10:失代偿肝硬化 (Child-Pugh B/C 级),选择无 IFN 和无 RBV 的治疗方案,所有基因型均可以采用 sofosbuvir+daclatasvir 联合治疗,疗程 24 周。选择 sofosbuvir+Ledipasvir,基因 1/4/5/6 型:疗程 24 周。基因 2/3 型:疗程 16-20 周,IFN 为基础的治疗方案是禁忌证,且 DAAs 均不需要调整剂量。

  推荐意见11:首选无 IFN 或 PEG-IFN 为基础的新「三联」治疗方案,但仍需要评估其安全性和有效性。获得 SVR 后,仍需通过 HCV RNA 检测监督以防其发生再感染及重新吸毒。

  推荐意见12:血友病等凝血功能紊乱的患者合并 HCV 感染,针对 HCV 的治疗方案与不合并血友病的患者方案相同 (B2)。

  推荐意见13:地中海贫血、镰刀细胞贫血等患者合并 HCV 感染时,抗 HCV 治疗方案与非贫血患者相同,但建议选用无干扰素和无利巴韦林的 DAAs 联合治疗方案,必须选用利巴韦林治疗时,注意监测血常规等,必要时予以输血治疗 (B2)。

  推荐意见14:有精神病史的 HCV 患者,条件允许可考虑予以无干扰素的 DAAs 抗 HCV 治疗(B2)。抗 HCV 治疗前应评估精神状态,治疗期间注意监测精神状态,必要时予以抗精神类药物治疗(C2)。在使用抗精神药物和抗 HCV 药物治疗时,要注意药物间的相互作用 (B2)。

  推荐意见15:合并 HIV 感染时,针对 HCV 的治疗与单纯 HCV 感染治疗的方案相同,若 HIV 不活动而 HCV 活动,针对基因 2、3 型 HCV 患者,即使干扰素早期应答不佳仍可考虑予以聚乙二醇干扰素 α 延长疗程治疗 (B1)。

  推荐意见16:合并 HIV 感染时,HCV 基因 1 型患者,可考虑予以 ledipasvir/sofosbuvir 治疗 (A1)。

  推荐意见17:HIV 患者合并急性 HCV 感染时可考虑予以聚乙二醇干扰素 α 联合利巴韦林治疗,疗程 24 周 (B1)。

  本文主要参考文章为 2015 年更新版《丙型肝炎防治指南》

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编辑:阿甘 关键词: 丙肝

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