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  摘要

  当前肿瘤化学治疗的最大挑战是耐药。为此我们要彻底改变用药观念,将疾病稳定(SD)视作靶向药治疗的首要目的。通过低剂量的适性给药实现SD,减少对肿瘤细胞的进化压力,避免耐药细胞的横空出世。基于进化原理,带瘤生存,不再是被动地接受肿瘤的存在,而是要主动地给一些可驯服肿瘤细胞以生存空间,让其限制住更恶性的肿瘤细胞。

  1 序言

  耐药已成为治疗肿瘤疾病的主要障碍,也吸引了众多研究。在长达半个世纪的化疗研发过程中,对转运蛋白、离子通道、酶以及核糖体等方面对多药耐药靶点的机制有了比较清楚的认识。在超过十年的小分子靶向药研发过程中,耐药机制的基础研究集中在信号通道上。

  作为临床肿瘤医生,更关心的是有循证的抗耐药性新药可供临床。可是目前现状不容乐观,新药的开发速度似乎总是赶不上肿瘤细胞的耐药速度。

  作为病人,尤其晚期肺腺癌病人,靶向药寄托着我们几乎所有的希望。我们更关心现有的肿瘤治疗药物能否给我们带来最大获益。耐药,是靶向药治疗获益的头号大敌。我们多么希望靶向药能用到天荒地老,癌症也随之成为慢性病,尽管这看起来还只是水月镜花。

  憨豆先生的靶向药轮换法为我们癌友开辟了一条新的道路。不论这种方法的成功与否,算否循证,这种理念突破了以前单一靶向药治疗思路,带给我们柳暗花明、惊喜连连。无疑,憨豆先生是我们大家的启蒙老师,启发我们勇于探索,走出新路。是的,靠靶向药轮换坚持了近十年,已经创造肿瘤医学的奇迹了。能提出轮换法,是真的有智慧。

  轮换法的核心是要延缓耐药。那么,轮换法有理论依据吗?

  由于个体差异,许多病友无法通过轮换法获益。我们能够让每个靶向药坚持更长的时间吗?无论能否轮换,无论是靶向药还是化疗药,我们还能进一步阻挡或减慢肿瘤细胞的耐药步伐吗?

  我认为,轮换法的理论依据是生物进化论。并且,基于生物进化论的原理,提出适应性用药的概念。采用适应性用药,可以进一步挖掘每一个靶向药,每一个化疗药的潜力。那么,适应性用药思路又是什么?

  首先,适应性用药的终极目标是无进展生存期(PFS)最大化,而不是肿瘤死亡率最大化。为此,我们不采用可耐受最大给药剂量即正常给药剂量(足量),而是寻找到保证疾病稳定(SD)的最小给药剂量。是的,剂量越小越好,只要能维持住SD。

  为什么要这么做?有何好处?

  适应性用药的中心思路是给肿瘤细胞减少生存压力,降低耐药肿瘤细胞的发生率,从而延缓耐药。为了给肿瘤减压,在治疗中以SD为设定目标,适当递减给药剂量,间歇给药,由此构成了适应性治疗或适应性给药。

  接下来在第二节,进一步从生物进化论探讨肿瘤进化与耐药的关系。第三节探讨进化耐药与适应性给药的关系。第四节讨论一些相关问题以及简要介绍我自己实践过程中的一些体会。本文以靶向药物为主,结论可推广到化疗药物。

  2 从生物进化论看肿瘤进化与耐药的关系

  首先设定靶向药一定会耐药。这一点已被无数病友的临床实践所证实,基本上是百分之百成立。

  我们想要的是尽可能延缓耐药。那么导致靶向药耐药的机理是什么,换言之,肿瘤耐药的机理是什么?

  自从肿瘤化学治疗药物问世,肿瘤耐药机理就一直是热门话题与研究重点。大致上主要影响因素有体内大环境(如肝脏降解过快),肿瘤微环境(如供血不均),肿瘤细胞的生物学特性(如处于G0休眠期,胞膜离子通道不畅,分子泵过度工作),以及最新的信号通道受体持续激活、旁路激活、下游激活,等。肿瘤进化耐药机理研究的真正突破,是在医学科学与生命科学结合之后,得益于对细胞内信号通道的深入了解,基因检测普及,以及对原癌基因和抑癌基因的把握。

  当下肿瘤医学界一个热词是肿瘤的“进化”,耐药被认为是肿瘤“进化”的结果,称作“进化耐药”。这真有点令人脑洞大开,肿瘤耐药和生物进化论看起来风牛马不相干的,怎么搞到一块去了?

  经典进化论,达尔文自然选择学说的主要内容是:生物的繁殖能力很强,能够产生大量的后代,但是环境条件(如生存空间和食物)是有限的,因此,必然要有一部分个体被淘汰。用一句话概括:物竞天择,适者生存,优胜劣汰。

  自然界中,生物个体既能保持亲本的遗传性状,又会出现变异。出现有利变异的个体就容易在生存斗争中获胜,并将这些变异遗传下去;出现不利变异的个体则容易被淘汰。达尔文把这种在生存斗争中,适者生存、不适者被淘汰的过程,叫做自然选择。经过长期的自然选择,微小的有利变异得到积累而成为显著的有利变异,从而产生了适应特定环境的生物新种类。

  让我们对照肿瘤的生长过程。

  首先,肿瘤并非是个一成不变的家伙,而是时时刻刻在动态变化,不断诞生出新肿瘤细胞,包括一些变异的后代。临床研究显示,肿瘤细胞中遗传多样性水平远远大于预期。一项研究【1】显示,一个直径约3.5厘米的肝癌肿瘤中携带了上亿个基因编码区的突变,几千倍于以往的估算值。由于高度的遗传多样性分布在10亿甚至更多的肿瘤细胞群体中,成百上千的突变存在于较大克隆中,而大部分的突变只在小于100个细胞的小克隆中出现。(注1)

  这或许揭示了为何肝癌肿瘤的靶向药开发如此困难重重,因为找不到一个占主导的驱动突变基因。肿瘤中到处山头林立,成百上千的小团伙相互竞争有限的资源,包括空间、血糖、氧气、以及各种营养。外来力量打掉一个团伙,别的团伙就会趁虚而入,抢地盘抢资源,发展壮大。不同突变带来不一样的生物学特性,因此每个团伙都有自己的独门秘笈,团伙A会对靶向药A敏感但对B不敏感,团伙B会对靶向药B敏感但对A不敏感,团伙C会对靶向药A和B都不敏感,不一而足。可想而知,得开发多少靶向药,才能覆盖众多团伙。任重而道远啊。

  相对肝癌的异质性,肺腺癌显得比较“单纯”一点,往往有一两个占绝对优势的致癌突变基因。做基因检测,可以看到某个基因的突变频率一枝独秀,其它基因不是阴性就是突变频率较低。EGFR和ALK就是这样两个代表性的驱动突变基因。小分子靶向药TKI在肿瘤细胞内阻断与之相关的信号通道,造成肿瘤细胞凋亡。

  可是,针对EGFR和ALK开发的第一代靶向药TKI,尽管开始缓解率很高,往往用不到一年就耐药了,而PFS会更短些。随后研究证明肿瘤细胞进化出新的突变基因来化解TKI的封锁。比如关于EGFR耐药,第一常见的T790M基因突变引起空间构象改变,导致一代TKI无法有效封锁住原有的信号通道,使得EGFR重新激活。第二常见的cMET旁路激活造成信号改道,导致一代TKI封锁失效。又如,可能出现的KRAS突变位于EGFR下游。由于下游持续激活,封锁上游EGFR变得无济于事。

  或问,TKI治疗明明很顺利,从哪儿忽然间冒出这么多种进化版的耐药肿瘤细胞?这都是肿瘤的异质性,即高度的遗传多样性,造成的。即使EGFR一家独大,肿瘤中也同时存在大量的不同突变。由于这些突变的克隆远低于EGFR克隆,往往二代测序也发现不了。

  再问,为什么肿瘤会有高度异质性?由于肿瘤细胞本就是突变产物,增殖又快,遗传不稳定是其生物学特点。因此几十代增殖下来会积累大量变异胞,其中很可能已经出现了TKI耐药克隆。另外,恶劣的肿瘤微环境,如乏氧、低pH、富集自由基、甚至频繁CT等,都会增加肿瘤细胞突变的概率。因此肿瘤的高度异质性,耐药肿瘤细胞的诞生,几乎是注定的。

  如果肿瘤原发突变就是耐药型,基因测序为全野生型,靶向药物无法使用,只能走化疗。关于化疗的适应性给药,在4.7小节探讨。

  生物进化的方向是由自然选择决定的。而自然选择取决于生存环境。生存环境的变化会影响到生物进化的方向。类似地,当我们选择了特定的靶向药,等于我们人为地改变了肿瘤的生存环境,进而影响了肿瘤的进化方向。对大多数EGFR肺腺癌病友,一代TKI开始时有效,肿瘤缩小,说明非耐药肿瘤细胞EGFR占优。基因检测也能确定EGFR突变频率远高于其它突变频率。而耐药之后基因检测,耐药突变基因频率上升到第一位,说明在TKI打压下,非耐药肿瘤群体被全面抑制,而不受TKI影响的耐药肿瘤群体却成了主角。TKI治疗的结果,选择了更适合生存的耐药肿瘤群体。可是,这难道就是我们用足量靶向药想要获得的最终治疗结果吗?

  如果我们改变不了肿瘤异质性,就会遭遇耐药肿瘤群体。如果存在耐药肿瘤群体,现有的规范靶向药治疗注定以耐药收场。而事实上,病友们几乎百分之百耐药,无论是用第几代靶向药。这显示,耐药肿瘤群体,肿瘤异质性,都是客观存在,不以我们意志为转移的。如果我们还想克服或减缓耐药咒,又不想放弃靶向药这锐利武器,留给我们唯一的出路就是改变靶向药治疗方案。

  我们关心的是,如果无法彻底消灭肿瘤,怎样选择和使用靶向药来迫使肿瘤沿着我们期望方向进化,避免耐药?

  3 进化耐药与适应性给药

  在此节,我们先探讨靶向药轮换法体现的生物进化论思想。然后探讨适应性用药的方案。

  3.1 进化耐药与靶向药轮换法

  靶向药轮换法的思路是用靶向药A打击团伙A,然后用靶向药B打击团伙B。但不同时出击。因此在打击团伙A时,特地给与了团伙B喘息机会,重整旗鼓,东山再起。通过轮流打击,每个团伙虽然小日子不太舒坦,还都能生存下去。生存压力减轻的直接后果就是A与B轮流坐庄,向外流窜(远端转移)的意愿不强烈,产生新耐药突变(团伙C)的动力不足。

  如果作为第三势力的团伙C最终还是出世了,或早已存在,但势力远小于A与B,会是怎样的情形?只要团伙A与B轮流坐庄,团伙C要地没地,要粮没粮,就很难有机会发展起来。并且落在A与B的势力范围之内,向外迁移也不容易。可是一旦联合用药,团伙A与B同时被打压,对靶向药A和B都不敏感的团伙C就会趁机扩张,最终一统江湖。临床表现为我们最不希望见到的靶向药耐药。

  总之,靶向药给药剂量越大,给肿瘤细胞的压力就越大,肿瘤细胞进化的驱动力也越大。根据生物进化论,靶向药带来的生存压力越大,耐药肿瘤细胞脱颖而出的机会也越大。适当地减少用药剂量,给非耐药肿瘤细胞生存空间与环境,非耐药肿瘤细胞就会与耐药肿瘤细胞竞争有限的资源,间接抑制了耐药细胞的进展步伐。

  从原理上讲,当(1)同时存在两个主导肿瘤生长的驱动因素像EGFR的外显子18、19和21位点的突变、EML-ALK融合基因、cMET扩增、HER2扩增或突变、VEGFR过表达等,(2)又有相对应的靶向药,轮换法就具备了实施条件。憨豆先生有EGFR突变(团伙A),同时VEGFR有3+的高表达(团伙B),前者对TKI如易瑞莎敏感,后者对血管生成抑制药物如阿西替尼敏感。两大类靶向药的轮换,维持了近10年的带瘤生存。考虑到憨豆先生所说,每个单药连用3个月后就会出现耐药,并且之后的试药显示对第三代TKI不太敏感。如果不是创造性提出实施了轮换法而是采用传统给药法,或许只能维持一年光景。将一年延长到近十年,勘称肿瘤靶向药治疗史的奇迹。最终,对两大类靶向药都不敏感的团伙C还是占了上风,凸显靶向药治疗之路的艰难崎岖。

  将一年耐药延长到近十年,已是奇迹。还有可能进一步延长到二十年吗?真能延长到二十年,该多好,毕竟人生又有几个二十年!

  我观察到大部分晚期肺癌病友,包括我自己,不同时具备实施轮换法要求的两个条件,要么只有一个驱动突变基因,要么对另一个驱动突变基因无药可用。但是我们还是向往着能长期稳定地享受靶向药给我们带来的美好岁月。当下肿瘤医学飞速发展,新理念新思路新药物新设备新疗法层出不穷。经历了半个世纪的蹉跎岁月,肿瘤治疗终于迎来了黎明的第一抹朝霞。靶向药能让我们多活一天,见证满天朝霞的机会就多了一分。

  3.2 适应性给药的思路

  那么,我们除了轮换之外还有什么好招数来对付耐药?

  还是从生物进化理论出发,探讨怎样单用TKI靶向药或化疗等配合等来迫使肿瘤沿着我们期望方向进化。不管肿瘤里有多少个山头团伙,简单分为TKI非耐药与耐药两个团伙。我们要做两件事。第一,当TKI非耐药团伙占优时,始终保持其优势地位,切不可过度打压。第二,当TKI耐药团伙已占优时,用尽一切方法包括化疗将其打压,直到肿瘤对TKI恢复敏感,然后万分小心地维持着。我们的目的非常明确,给非耐药肿瘤细胞足够的生存空间与环境,使得耐药肿瘤细胞始终被压制着。也就是,扶植相对容易控制的团伙来压制不易控制的团伙。

  那么,怎样才能维持TKI非耐药肿瘤细胞的优势地位,同时又不让其失控疯长?

  我们治疗的目标要实际。对晚期患者,完全治愈是不太可能的。带瘤生存,才是我们应当追求的。所以,不管肿瘤多严重,我们第一要的是病情稳定。稳定就是胜利。长期稳定,癌症就真的成了慢性病。

  从稳定的目标出发,不必追求每个月肿瘤标志物(肿标)下降。将给药剂量减到能保持肿标稳定,就是成功!(注2)

  因此,不管肿瘤已进展到怎样地步,根据之前TKI用药的效果,来确定本月的给药剂量。以肿标(CEA等)的升降为参照。如果过去用足量一个月肿标降20%,完全空窗一个月肿标升20%,那么,本月可以试着将给药总剂量减20-50%。一个月后若肿标仍然稳定或有所下降,继续将给药总剂量减20-50%。如此不断调整剂量,直到找出保持肿标稳定的最小给药剂量。最小给药剂量,带给非耐药肿瘤细胞的生存压力也随之降到了最低。这,就是适应性用药的思路。

  以剂量递减为核心的适应性用药,还可进一步分成减量间歇用药与减量连续用药。两者的区别会在4.1小结探讨。

  这里减量间歇用药指吃几天正常剂量然后停几天。减量间歇用药可以是足量两天然后空窗两天。当然也可以足量N天然后空窗N天。广而化之,给药N天空窗M天。理论上N、M可从1到30。但实际上不建议N、M大于6天。其原因在4.6小结探讨。每个月的总剂量可以通过N与M的比率来调整,例如从给药两天空窗两天调整到给药三天空窗两天,等。也可以维持给药两天空窗两天,但调整给药剂量,从40mg/天增加到50mg/天,等。

  减量连续用药可以是每天用相同的剂量,如足量的一半。也可以有所变化。如第一天用足量的四分之三,第一天用足量的四分之一,等。

  对有条件实施轮换法的,以上减量间歇或减量连续给药同样适用。即,对靶向药A与B,分别找出维持病情稳定的最小剂量。

  由于肿瘤与人体内生化过程的动态变化,要密切监测每个月肿标的变化,必要时给予剂量微调。如果采用最小剂量一个时期后,发现肿标微有升降,可维持剂量不变再观察一个月。两个月均升或均降,可适当增减给药剂量。两个月有升有降,继续观察并维持剂量不变。

  4 讨论

  在此就一些可能会经常遇到的问题,进一步探讨,并写成问答形式。

  4.1 减量间歇给药和减量连续给药有什么区别?在每个月总剂量相同的情况下,应该优先采用哪个给药方案?

  显然,减量间歇给药与减量连续给药相比冲击力更强。因此,如果条件许可,可优先采用间歇给药。决定减量间歇给药与减量连续给药的另一重要因素是靶向药的半衰期(血液中浓度降至最高峰值的一半所需时间)。半衰期长的适合采用减量间歇给药,半衰期短的适合采用减量连续给药。以下列了几种靶向药的半衰期。凡德他尼半衰期长达5天,因此完全可以吃一天停一天甚至吃两天停两天,血液中浓度变化很小。抗血管靶向药半衰期都较短,显然应该采用减量连续给药。如果采用吃两天停两天,停用的第二天基本上就成空窗了。几个TKI的半衰期不长不短,两种给药方式都可考虑。病友们可以亲身体会两种给药方式带来的药物作用效果,以及副作用的强弱,再选择适合的。有些事,只能我们病人自己探索,医生与亲人是代替不了的。

  几种靶向药的半衰期:

  凡德他尼 120小时

  克唑替尼 42小时

  吉非替尼 41小时

  阿法替尼 37小时

  厄罗替尼 36小时

  BIBF1120 15小时

  阿西替尼 5小时

  4.2 如果肿瘤负荷已经很高了,特别是症状已相当明显,怎么给药?

  仅仅保持病情稳定,症状会带来持续困扰,如咳嗽、气急、疼痛等,严重影响生活质量。应当优先缓解症状,提高生活质量。缓解可以用足量靶向药或其它手段。冲击给药一段时间,一旦症状缓解,无论肿标多高,立刻切换适应性用药模式,即找到维持稳定的最小给药剂量。也可考虑局部治疗手段减负,缓解症状。前提是局部治疗手段必须是无创或微创,无毒或微毒的,不能给身体造成过大损伤。举个例,对非关键部位癌肿可用消融法减负,对压迫气管食管的癌肿可植入放射性粒子来缓解。由于这时靶向药有效,手术后通过靶向药保持病情稳定,就能有效地巩固局部治疗带来的缓解以及减负成果。许多病友在靶向药耐药之后做局部治疗,肿瘤很快反弹,是由于全身性控制手段的缺失。局部治疗获益要靠有效的全身治疗来护航。同理,局部治疗时机非常重要,要趁靶向药未耐药之际完成。局部治疗缓解症状,为尽早实施适应性用药创造了条件。适应性用药则延缓了靶向药耐药。一环扣一环,相辅相成。

  4.3 前期治疗很成功,肿标已回到正常范围,怎么给药?

  选择一: 空窗。估计不会有很多人敢空窗且一空就一个月。选择二,实施剂量递减方案。递减幅度取最大值。具体讲,每个月按固定比例减少给药剂量,比如第一个月减50%,如果肿标仍然稳定,第二个月再减50%(等于最初剂量的25%)。如此递减,直到找到可以维持稳定的最小给药剂量。通过剂量递减,如果发现不需靶向药也能SD,这时空窗或许会更放心吧。

  我看到不少病友,通过靶向药已将肿瘤打压的相当彻底了,肿标也到了正常范围之内。仍然不间断地足量地服用靶向药。将有限的锐利武器用来对付一点散兵游勇,同时又给肿瘤细胞持续施加了巨大的生存压力,导致最终耐药肿瘤细胞加速出现。实在是可惜了。

  除非真是打算要用靶向药将肿瘤一举消灭。但对晚期患者这概率实在太低了。无论化疗药或靶向药,对肿瘤都是一级杀伤,即按一定比率杀死肿瘤细胞,无法像手术那样一锅端。因此,是赌根除这一超小概率事件,还是赌延缓耐药这较大概率事件?

  另外,空窗期间其实可以做许多有意义的观察与试验。比如,可以尝试别的化学治疗、物理治疗、生物免疫治疗方案,尝试非主流的替代疗法,尝试联合治疗与协同治疗方案,可以观察了解自己的肿瘤倍增时间,观察了解自身的免疫状况。如果肿标从200降到了正常范围5以下,为什么不空窗观察一段时间?200时都没问题,让肿标回升到10、20甚至50又有什么好害怕的?当然,空窗是真的需要勇气。

  4.4 肿标不敏感,怎么给药?

  这个问题常见也有过相当广泛的讨论。结论是两个月一次的影像学检测,结合自己的感觉。有看到病友分享9291用药,几个小时后症状大为缓解。我也有类似的经历感受,虽然没有那么激烈。为了轮换法,我试凡德他尼,9291,阿西替尼共三个多月,可惜均无效,等于空窗了三个月,肿瘤倍增,症状日益明显,咳嗽、气急、声音嘶哑,主要是纵隔淋巴结转移加胸水造成的。吃回阿法替尼仅四五个小时,就明显感觉声音恢复了不少。那时那刻,阿法替尼对我简直就是定海神药!那时那刻,我定下了给药思路,既然无法实施轮换法,一定要万分珍惜这唯一有效的阿法替尼,千方百计延缓耐药的到来。这也就是本文想要表达的思路。

  4.5 说道理谁都会,自己实施了吗,结果呢?

  2011年确诊我得的是非小细胞肺腺癌,EGRF外显子18突变,立刻开始用足量的易瑞莎,每天250mg。头两个月原发灶缩小了30%。但第三个月开始肿标(CEA)就开始上升。五个月后PET检查,出现新转移灶,耐药了。一年之后上特罗凯,一开始仍然用足量。当时,减量用药、保留非耐药肿瘤群体的思路尚未形成。直到四个月后肿标又开始上涨,终于意识到要改变策略了。否则很快又会重蹈易瑞莎之覆辙。吸取经验教训,减量连续给药,第一天150mg,第二天减半75mg。可是动手还是晚了,足量都未能维持稳定,减量就更难维持了。维持了三个月的缓慢进展,肿标开始跳跃式上涨近五个月。这时上特罗凯已到一年,又到了做出抉择的关头。一个选择是继续特罗凯但用足量甚至加量,兴许能再维持两三个月。可是我不想走这路。不管是听病友分享,还是临床文献报道,都提到了肿瘤反弹现象。就像压弯的竹子,压入水中的皮球,压的越深,反弹也越凶。一旦将非耐药团伙彻底打掉了,就会直面耐药团伙一家独大的不利局面。很多靶向药临床都观察到一现象,PFS显著改善,OS(总生存率)却没改善或只有轻微改善。这说明靶向药一旦耐药,常常会爆发性进展,较用靶向药之前快很多。显然,耐药团伙更危险。而加量特罗凯,则使得生存环境更加向耐药群体倾斜。

  我转而试用第二代TKI的阿法替尼。头一个月需要确认是否有效,得用足量(50mg/天)。一个月后查肿标,降了34%,喜出望外。我自己估计,阿法替尼的3个靶点EGFR、HER2、T790M,以及基于共价键的不可逆结合,可能都起了作用。这时已完全没有了乘胜追击,用足量一口气将肿标打压到底的念头。避免或延缓耐药才是重中之重。于是,立即开始探索SD的最小剂量。最终确定吃2天停2天,正好可以保持肿标稳定或稍有上升。现在阿法替尼间歇给药已超过一年,减量用药仍然能保持肿瘤、肿标基本稳定,耐药倾向不明显。我已下定决心要带瘤生存了,那些对TKI敏感的肿瘤细胞,不能说是我的好伙伴好保镖,却毫无疑问是最重要的统战对象,务必与之联手一起对付那些桀骜不驯的耐药肿瘤细胞。

  癌症治疗之路公认凶险无比,步步惊心,往往一步走错就是不归路。我们有太多想要尝试的治疗,可是绝大多数治疗都是风险高,把握低。接连试高风险治疗,成功概率自然极低,导致最终走麦城。有了一个可靠的肿瘤控制手段,就能有效降低风险,增加尝试机会,提高成功概率。我自从有了阿法替尼这神药在手,胆气顿时猛涨,抓紧这稍纵即逝的战机,在半年的期间内接连试了三款靶向药,一项肿瘤疫苗临床,一次冷冻消融手术和一处碘粒子植入手术。每次试验失败,病情进展,症状加重,就及时请出阿法替尼这大护法,转危为安。于是,Gameover之后还可重来!2015年六月份局部手术之前CEA是276.8。手术之后就降到210左右并一直维持着,保证了局部治疗的成果不会受肿瘤反扑而丧失。维稳-减负-再维稳-再减负的治疗模式,以及因减负而进一步减少维稳所需力量(靶向药剂量),是我下一步的探索方向。

  间隔了四年后,我又重做了基因检测,包括EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA、HER2、NRAS、DDR2、ALK、ROS1、RET、MET。检测结果显示,除了EGFR原有的基因突变还在,其它的变异一概为阴性。换言之,至少这十一个基因没有新动向,TKI敏感的肿瘤细胞仍然占着绝对统治地位。

  4.6 间歇给药的间隔可以大于或等于一个月吗?

  假设连续足量给药一个月,然后空窗一个月,肿标一升一降正好回到原点。会有什么问题吗?有两个问题。第一,在靶向药有效的情况下,给药时间越长,肿瘤被打压越多,肿标也越低。不幸的是被打压的是我们的统战对象,而我们的对头却不受打压,逍遥法外,甚至乘势而起。然后空窗一个月。前面提到药物半衰期。靶向药半衰期以天计算,都不长。空窗第一周之后血液中药浓度会降到几乎为零,后三周真的空窗了。如果吃2天停2天,血液中药浓度虽有起伏,不会真的空窗。

  连续足量给药一个月的另一后果,是副作用严重,比如特罗凯的皮疹、阿法替尼的腹泻、阿西替尼的高血压,等等。如果是足量轮换给药,副作用也轮番上阵,形势更加严峻,会严重影响到生活质量。对此憨豆先生文章里有生动的描述。长此以往,药毒与副作用的积累,会严重影响到了自身免疫系统。导致一旦耐药,免疫又衰竭,肿瘤细胞会爆发性增长,四处侵袭转移。

  我在试阿法替尼的头一个月,用足量导致非常严重的连续腹泻,影响食欲,无力无神。之后改吃2天停2天,四天一个周期,平均每个周期里只有一天会腹泻。减量一半,副作用减了四分之三以上,食欲体力精神状态也随之恢复到正常。

  4.7 基因检测都是野生的,怎么办?上述适应性给药法能推广到化疗药物?

  首先,全野生的显然不是靶向药适应症,大多是化疗药适应症。但是,化疗药物攻击的是所有肿瘤细胞甚至正常细胞都具有的靶点,像紫杉醇与长春花生物碱针对的微管,培美曲塞与吉西他滨针对的DNA前体,铂类烷化剂针对的DNA交联,等。因此化疗药物动辄杀敌一千,自损八百,靶向性太差。做不到靶向药那样针对不同靶点精准打击。由此可推断轮换法比较难推广到化疗。临床也未曾见到用不同化疗药轮换的报道。一般或是单药或联合给药。

  减量给药呢?维持化疗事实上就是减量给药,只是间隔较长,四周到六周。可是,化疗药物的半衰期比靶向药物的更短。

  几种化疗药的半衰期:

  顺铂 70小时

  紫杉醇 5.8小时

  培美曲塞 3.5小时

  吉西他滨 1.5小时

  另外化疗过的病友都了解,化疗药物非常容易耐药。经常是几个疗程下来化疗药物就再也不工作了。化疗药物从有效到无效,说明肿瘤细胞中同时存在耐药和非耐药的团伙。化疗耐药机制有很多,比如一部分肿瘤细胞有众多P-糖蛋白分子泵,这泵会向细胞膜外排药,胞内药浓度过低,导致化疗失败。另一种观点认为存在少量肿瘤干细胞,对化疗药不敏感。一旦大量非耐药肿瘤细胞被杀,耐药的肿瘤干细胞就独占资源,尽情发展。在化疗药的高压之下,肿瘤细胞也有可能进化出新变异,更能适应化疗药。

  抗靶向药耐药的思路于是对化疗药也成立,减少对统战对象的打击力度,联手对付可能存在的耐药团伙。第一次治疗为正常剂量,以确定药物效性并打压肿瘤快速进展的嚣张气焰。然后,剂量递减直到找到一个新的平衡点,即保持肿瘤不增也不减所需化疗药的最小剂量。在减少杀伤非耐药细胞同时,也将对人机体的伤害降到最低。显然,四周到六周间隔过长,有必要按照化疗药的半衰期来调整间歇用药的间隔。由于化疗药物的半衰期通常远短于靶向药,理论上最好是低剂量每天或或隔天注射,至少一周两次。

  事实上这类治疗方法已被一些非主流诊所采用。2013年我在墨西哥接受替代治疗时,诊所里有两位病人来自伯利茨,都是肠癌复发转肝,接受综合替代治疗的同时也接受化疗,每周两次,每次剂量为正常剂量的十分之一。两到三个疗程之后肿瘤消失,二人都红光满面精神饱满地打道回府,完全没有化疗后遗症。化疗适应性给药的问题在于实施的难度。由于无法在家做治疗,要经常去医院。静脉注射也不能太过频繁,一个解决方法是用picc。不过最大的难处是医院不太会同意这样的治疗方案,尽管美国有的癌症治疗中心也开展了这类治疗。

  4.8 专家怎么说?

  今年(2016年)二月,科学转化医学期刊发表了两篇很有意思的文章【2】【3】,吸引了媒体的关注。两文都是谈进化原理与肿瘤治疗的关系,以及如何根据进化原理来优化肿瘤化疗方案。由于文章较长,我只能简述其中心思想。

  文章指出,肿瘤微环境是一个超复杂的生态环境,存在多个肿瘤群体,具有不同生物学特性,有耐药的非耐药的。治疗癌症的标准方法是给患者最大耐受量的化疗,在不杀死病人的情况下,尽可能最大限度地损害肿瘤。研究者质疑标准化疗的使用,因为它很少完全清除肿瘤,会留下耐药细胞,会导致毒副作用。由于标准化疗大量杀伤非耐药肿瘤细胞、健康细胞、免疫细胞、基质细胞,不可避免地选择了耐药肿瘤细胞。结果是耐药肿瘤爆炸性生长。标准剂量的紫杉醇缩小老鼠的乳腺肿瘤,但治疗结束后这些肿瘤又生长回来了。

  与其试图用强大的化疗药物去消灭癌症,不如用低剂量的药物更好地控制肿瘤。根据进化原理,文章提出了适应性治疗的思路与方案,即起始用正常剂量,然后逐步降低,这样比标准治疗更能有效地控制肿瘤生长。研究发现60-80%进行适应性治疗的小鼠停止药物后有相当一段时间没有复发。适应性治疗的具体实施如下。每周两次给药。若前次治疗后肿瘤减少20%或更多,将化疗剂量减少50%。若前次治疗后肿瘤增加20%或更多,将化疗剂量增加50%。若肿瘤低于预设底限(150立方毫米),开始空窗,直到肿瘤增长超过预设底限。

  看到此处,会有一疑问。每次给药都打击了非耐药群体,而耐药群体安然无恙。多次给药之后,非耐药群体又怎能在肿瘤微环境里始终保持优势地位?除非非耐药群体有生长优势,每次被打击后都能很快超过耐药群体,夺取养分,限制了耐药群体的发展。的确如此。原来,耐药是有代价的。仍以P-糖蛋白分子为例。耐药肿瘤细胞的P-糖蛋白分子泵远多于其它细胞。可是,合成、维持与驱动这么多P-糖蛋白分子泵需要大量能量,而这些能量同样是肿瘤细胞增殖侵袭转移所需(有兴趣的可进一步了解P-gp与ATP的关系)。换言之,肿瘤细胞为了维持耐药机构,需要更多的代谢。当化疗战争爆发时,耐药机构发挥了重大作用,保证了安全运转。可是回到和平年代,耐药机构就成了额外负担,拖了发展的后腿。

  关于化疗的适应性治疗很好地平衡了各种因素。低剂量高频给药,与非耐药肿瘤细胞斗而不破。又通过非耐药肿瘤细胞以夷治夷,限制了耐药肿瘤细胞的发展空间,最终达到动态平衡。

  靶向药的适应性治疗方法尚未见任何专家提出。但在与癌共舞论坛里,有很多这方面的讨论。例如,有人提出,即使特罗凯未耐药,有必要插入第三代TKI预先清扫可能会成气候的T790M耐药细胞群体。不是专家太落后,而是广大病友们太超前了,轮换法领先太多了

  4.9 还有更多的疑问,怎么办?

  一定还会有很多问题,例如: 轮换法+适应性用药,真能坚持二十年,而不是加速耐药?肿标平稳就能保证不出现新转移?说不定继续用足量靶向药将肿瘤一举消灭了?检测的肿标可靠吗?基因检测准确吗,会误导吗?会否有别的驱动突变基因不在检测项目中?化疗药物与靶向药物之间会产生交叉耐药吗?阿法替尼才用了一年,能说明什么?说不定下个月就开始耐药了?是因为外显子18位突变,所以阿法替尼效果好吧【4】?等等.....

  我的想法是,一切皆有可能。曾经看到这么一说: 生物学唯一具有普适性的定律就是,凡事皆有例外。终极解决方法取决于生物医学的深入发展。当下我们能做的就是想方设法,充分利用已有的信息与治疗手段,让临床获益成为最大概率事件。尽人事,听天命。

  再例如: 这些基于生物进化论的推论具有普适性吗?有临床试验数据证明耐药与非耐药肿瘤细胞之间的竞争关系吗?具有不同信号通道受体激活的多个团伙,究竟哪个团伙会发展的更快?靶向药耐药需要消耗额外能量吗?如果耐药团伙在体内通过远端转移早已另起炉灶,保留非耐药团伙还有意义吗?基因突变频率高的就一定进展快?基因突变频率与肿瘤倍增时间有相关性吗?多次取病理组织做基因检测应该优先考虑原发灶还是转移灶?等等......

  我的想法是,肿瘤医学还有太多未知,还需要走一段漫长的道路一一攻关验证,也许二十年也许一百年。我们的希望在肿瘤医学的突破,但我们的当下还要靠病友一起探讨探索并实践。

  5 结语

  适应性用药,包括减量间歇给药或减量连续给药,减少肿瘤细胞进化的压力,延缓耐药。同时大幅度减少副作用,保护自身的免疫系统功能。对了,还能节省开支。一举多得,何乐不为!

  在化疗发展了五十多年后,适应性治疗的理念才出现。等到医学专家形成共识,完成临床,制定指南,至少还要等二十年吧。那么,才十岁多的靶向药,适应性治疗要等到何时才会有指南?我不知道是否也要等上50+20年。但我知道,我们病友们,尤其是晚期的,绝对等不起! 所以,病友们和亲友们,现在就行动起来,用我们的智慧、勇气、和必要时我们的血肉之躯,为自己和战友们创出一条新生之路吧!

  【参考文献】

  【1】 Shaoping Lin, et al, "Extremely high genetic diversity in a single tumor points to prevalence of non-Darwinian cell evolution," Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of the America, Vol.112, Nov. 2015.

  【2】 Giannoula L. Klement, "Eco-evolution of cancer resistance," Science Translational Medicine, Vol.8, Feb. 2016.

  【3】 Pedro M. Enriquez-Navas, et al, "Exploiting evolutionary principles to prolong tumor control in preclinical models of breast cancer", Science Translational Medicine, Vol.8, Feb. 2016.

  【4】 James C-H Yang, et al, "Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6," The Lancet Oncology, Vol.16, Jul. 2015.

  注1: 达尔文自然选择学说是古典进化论。有意思的是,进化论也在进化。古典进化论着眼于个体进化,而现代生物进化理论着眼于群体进化,认为生物进化的过程实质上就是种群基因频率发生变化的过程。因此现代生物进化理论似乎更符合肿瘤进化的规律。现代生物进化理论的种群基因频率与肿瘤基因突变频率间相似度极高。肿瘤中不同突变亚群可视作不同群体。随着靶向药抑制某一占优的肿瘤群体,其它原本非主流但耐药的肿瘤群体的会上升到优势。用靶向药一段时期后做基因检测,能发现突变基因频率的明显变化,突变基因频率下降的是对该靶向药敏感的突变,而突变基因频率上升的则是对该靶向药不敏感的突变,因为耐药肿瘤细胞群体更适应充满这类靶向药的特定环境。也有研究者认为中性突变学说而非自然选择学说更符合高度异质性的肿瘤。我个人看法是,自然选择学说更符合比较“单纯”的肺癌肿瘤。在文章中为了简化叙述,同时考虑到我们对达尔文自然选择学说比较了解,采用了古典进化论。

  注2: 这里假定肿标敏感,准确,可定性地监控疾病进展,可定量地检测肿瘤的增减。

  注3: 此贴探讨治疗,尤其侧重肺癌方面。因此发表于肺部分区似乎更恰当。

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编辑:阿甘 关键词: 靶向药耐药

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